Deprecated: Function set_magic_quotes_runtime() is deprecated in /hsphere/local/home/ohlssonwtf/ortopedisktmagasin.se/textpattern/lib/txplib_db.php on line 14 Ortopediskt magasin: BISFOSFONATER: Billig, säker och enkel förbättring av proteskirurgin

BISFOSFONATER: Billig, säker och enkel förbättring av proteskirurgin


Bisfosfonater är säkra och kraftfulla läkemedel med stor potential inom ortopedin. De förbättrar förankringen av implantat i ben i djurförsök. Även kliniska, randomiserade, blindade prövningar visar en förbättrad protesfixation. Det är dags att vi börjar använda dem.


Bisfosfonater är små, vattenlösliga molekyler som har en mycket stark affinitet till benmineral. Om man sprutar en bisfosfonat intravenöst, kommer den del som följer med blodet till benvävnad att fastna där. Resten elimineras via njurarna. Vanligt skelettscint innebär faktiskt att man gör just detta; man använder en radioaktivmärkt bisfosfonat, och får en bild av skelettet. Mest bisfosfonat byggs in i benets metabolt aktiva delar. Det beror på att där finns många osteoklaster som exponerat benmineralytor för bisfosfonaten att fastna på. Bisfosfonaten stannar i benet med en halveringstid på många år. När sedan en osteoklast kommer för att äta upp benet får den i sig bisfosfonaten, som inaktiverar den.
I början av 90-talet gjorde min grupp ett stort antal djurförsök i olika modeller, där vi orsakade lokal bennedbrytning genom instabilitet, vätsketryck eller nekros. Sedan kunde vi förhindra nedbrytningen med bisfosfonater, antingen genom lokal eller systemisk behandling.
Att hindra nedbrytning är nog bra, men kan bisfosfonater även skapa mer ben och förbättra fixation? Under normal benomsättning är resorption och nybildning kopplade till varandra. Om man inaktiverar osteoklasterna, så får man också mindre osteoblastaktivitet. Denna koppling är välkänd och var på den tiden ett argument mot att försöka använda bisfosfonater för att förbättra protesförankring: Vi skulle bara bevara gammalt ben och förhindra bildningen av nytt. Så sa bisfosfonatexperterna, som på den tiden alla var osteoporosforskare.


Mycket mer ben i bisfosfonatrik miljö
Som ortoped var det lätt att inse att den ovan nämnda kopplingen inte finns vid t ex frakturläkning eller andra processer, som inte innebär normal remodellering. Här är det istället så, att osteoblasterna fortsätter att bygga ben när osteoklasterna inaktiveras, med resultatet att vi får mycket mer ben i en bisfosfonatrik miljö.
På det sättet får bisfosfonaterna indirekt en anabol effekt i många ortopediska situationer (Bild 1: Breakin’ up Coupling).
När det gäller protesfixation kommer bisfosfonaterna att fungera på två kompletterande sätt. Det första har att göra med att implantatinsättning medför att benceller nära implantatet dör, dels genom försämrad blodförsörjning, dels på grund av att traumat gör att osteocyterna går i apoptos. Detta leder till att osteoklaster rekryteras för att ta bort det ben som innehåller döda osteocyter. Vi får alltså en kraftig benresorption alldeles i gränsskiktet mot implantatet. Denne rasorption kan minskas med bisfosfonater (Bild 2: The implant, a massacre).


Tredubbling av mängden ben runt implantatet
Den andra effekten av bisfosfonaterna beror på att frakturläkningssvaret på traumat medför en kraftigt ökad nybildning av ben runt implantatet. Denna ökade osteoblastaktivitet balanseras (delvis) av en likaledes ökad osteoklastaktivitet. Om vi hämmar osteoklasterna med bisfosfonater, kommer balansen att förskjutas till nybildningens fördel. I försöksdjur är denna effekt mycket stark. Vi kan snabbt tredubbla mängden ben runt ett implantat (Bild 3: Adapting to an insult).


Klinisk evidens
Det finns fem randomiserade studier i PubMed, som handlar om bisfosfonater och protesfixation (sök på bisphosphonates and migration and randomized). Dessa sammanfattas i tabell 1 och textrutan. Tre av dessa studier visar en tydligt minskad migration med bisfosfonater. Dessa studier är välgjorda. Två studier visar ingen skillnad. Båda dessa studier visar ett ganska stort patientbortfall, men verkar i övrigt välgjorda.


Bra effekt på cementerade knän
Man kan ladda ner programvara för metaanalyser från Cochranes hemsida. Jag lade in data från de fem studierna i detta program och fann att de skiljer sig så mycket att man inte kan göra en korrekt metaanalys, även om man använder statistiska knep för att göra effektvariablerna i de olika studierna kompatibla. Det verkar alltså inte vara slumpen som gör att vissa studier ser en effekt och andra inte. Även knästudierna skiljer sig inbördes. Två studier med cementerade knän visar en tydlig effekt, och får närmast identiska resultat. En studie med ocementerade knän visar ingen effekt, men mycket större spridning i båda grupperna. Skillnaden mot de andra studierna verkar alltså inte vara en slump. Den kan bero på att proteserna var ocementerade, vilket gav en stor spridning, eller på att de använde en låg bisfosfonatdos. Det finns djurförsök som talar för att bisfosfonatdoserna i dessa situationer bör vara högre än vid osteoporosbehandling.


Höftproteser
Inte heller höftstudierna går att förena, utan har signifikant olika fynd. Här är det svårare att finna en förklaring, eftersom båda använder postoperativ infusion av likartade doser och ocementerade proteser. Wilkinson et al. såg snarast en tendens till en negativ effekt. De har emellertid ett stort bortfall och rapporterar data ofullständigt. Friedl et al. inkluderade bara osteonekrospatienter, som anses ha större migrationstendens. Friedls studie ger ett intryck av mycket hög kvalitet både i genomförande och analys, och resultatet är slående, med stora skillnader för cuppen och mycket små p-värden. Även för femurdelen finns en positiv tendens.
Det är också den enda studie som rapporterar en direkt, kliniskt relevant variabel, nämligen Harris Hip Score, som var bättre i bisfosfonatgruppen. Även om det är svårt att bedöma skillnadens betydelse, så var den höggradigt statistiskt signifikant.


Slutsats
Biologisk teori och djurförsök talar för att bisfosfonater skulle förbättra protesfixation. Tre väl genomförda randomiserade studier visar minskad postoperativ protesmigration.
Beträffande cementerade knän är kliniska data entydiga, medan det är möjligt att man inte har någon påtaglig effekt för ocementerade knän.
För ocementerade cuppar finns motsägande data, men den studie som håller högst kvalitet har mycket tydliga positiva resultat. Några negativa effekter, utöver de måttliga kostnaderna, har inte rapporterats, och verkar inte heller rimliga.
Vi är skyldiga att göra det vi anser vara bäst för patienterna. Därför ar det rimligt att åtminstone utvalda protesfall kommer i åtnjutande av bisfosfonater. Den enklaste behandlingen, som jag ser det, vore en postoperativ infusion av zoledronsyra 5 mg (Aclasta) enligt Friedl et al. Det är samma dos och förfarande som vid osteoporosprofylax. Man måste då beakta att patienten inte får ha hypocalcemi, och att zoledronsyra kan ge övergående influensaliknande symptom i samband med infusionen.
En annan möjlighet är peroperativ lokalbehandling, som Hilding och jag gjorde. I knän är det snabbt och lätt gjort, men vi har inte provat i höfter. Än. Vi ska göra det i Linköping. Det vore önskvärt att protesregistren noterade om patienterna fått bisfosfonat i samband med ingreppet. Då får vi få veta om tidig fixation spelar någon roll i praktiken. Förmodligen kan långtidsresultaten förbättras avsevärt, särskilt för yngre patienter. Men det är bara registren som kan få tillräckligt stora material för att visa det. Och bara om vi sätter igång.


Referenser


Aspenberg P. Bisphosphonates and implants: an overview. Acta Orthop. 2009;80(1):119-23.


Friedl G, Radl R, Stihsen C, Rehak P, Aigner R, Windhager R. The effect of a single infusion of zoledronic acid on early implant migration in total hip arthroplasty. A randomized, double-blind, controlled trial. J Bone Joint Surg Am. 2009;91(2):274-81.


Hansson U, Toksvig-Larsen S, Ryd L, Aspenberg P. Once-weekly oral medication with alendronate does not prevent migration of knee prostheses: A double-blind randomized RSA study. Acta Orthop. 2009;80(1):41-5.
Hilding M, Aspenberg P. Postoperative clodronate decreases prosthetic migration: 4-year follow-up of a randomized radiostereometric study of 50 total knee patients. Acta Orthop. 2006;77(6):912-6.


Hilding M, Aspenberg P. Local peroperative treatment with a bisphosphonate improves the fixation of total knee prostheses: a randomized, double-blind radiostereometric study of 50 patients. Acta Orthop. 2007;78(6):795-9.


Hilding M, Ryd L, Toksvig-Larsen S, Aspenberg P. Clodronate prevents prosthetic migration: a randomized radiostereometric study of 50 total knee patients. Acta Orthop Scand. 2000;71(6):553-7.


Wilkinson JM, Eagleton AC, Stockley I, Peel NF, Hamer AJ, Eastell R. Effect of pamidronate on bone turnover and implant migration after total hip arthroplasty: a randomized trial. J Orthop Res. 2005;23(1):1-8.


Per Aspenberg
är professor vid Universitetssjukhuset i Linköping

SÖK

Sök bland publicerade artiklar